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上海天天彩选4心 > 产品学术 > 学术论文    天麻醒脑胶囊主要的药理作用研究

  随着世界人口的老龄化,中枢神经系统退行性疾病的发病率逐年上升,其中老年痴呆症已成为继心血管疾病,肿瘤和脑卒中之后的第四位杀手,因而受到国内外学者的关注,并成为当今医药界研究的重大课题。老年性痴呆又称阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),属发生于老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病,以获得性持续性记忆减退、认知功能障碍,行为异常以及人格改变为特征。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩,并伴有β-淀粉样蛋白(-amyloid,Aβ)沉积,神经细胞之间大量的老年斑(senile plagues,SP)形成,神经细胞内存在的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)及大量记忆性神经元的原发性变性,坏死等。AD的发病机制极其复杂,目前亦无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物,因此,AD的防治仍为世界性难题之一。
  从民族民间药物宝库中发现的药物“天麻醒脑胶囊”,前身是云南省迪庆藏族自治州藏医院祁继光院长的家传治疗“脑痴呆”和“白脉病”(口眼歪斜、四肢麻木、失语、震颤、智力低下等)的“六味脑痴呆方”。云南永孜堂制药有限公司应用现代科技制备工艺制成了“天麻醒脑胶囊”。它由天麻、地龙、石菖蒲、远志、熟地黄、肉苁蓉组成。具有滋补肝肾,平肝息风,通络止痛之功效。临床主要用于记忆力减退、反应迟钝、失眠、头痛、头晕、耳鸣、腰酸等症。对治疗老年痴呆病具有一定理论意义和实用价值。

  现就我室近几年来对天麻醒脑胶囊的研究作一综述:

  一、对学习记忆功能的影响

  金燕[1]等采用东莨菪碱复制大鼠记忆获得障碍模型,运用跳台和避暗法分别研究天麻醒脑胶囊对动物学习记忆功能的影响,同时探讨其对海马M受体亚型(M1和M2)水平的影响。与模型组比较,高、中剂量的天麻醒脑胶囊(0.6和1.2g/kg)明显延长潜伏期,明显减少5min内错误次数。高剂量的天麻醒脑胶囊能提高模型动物海马M1的含量,中、低剂量对M1受体无明显影响。三种剂量的天麻醒脑胶囊对海马M2受体含量均无明显影响。天麻醒脑胶囊可以改善动物的记忆获得障碍,其机制可能与提高海马M1受体水平有关。
陈鹏等[2]采用东莨菪碱、乙醇及亚硝酸钠复制小鼠和大鼠记忆障碍模型,运用避暗法研究天麻醒脑胶囊对动物学习记忆功能的影响,同时探讨其对脑组织乙酰胆碱酯酶(AChE)活性、丙二醛(MDA)及脂褐质水平的影响。结果高、中剂量(小鼠:高剂量1.2g/kg,中剂量0.6g/kg;大鼠:高剂量2.4g/kg,中剂量1.2g/kg)的天麻醒脑胶囊能明显减少给药大鼠及小鼠5min内的错误次数,延长触电潜伏期。高、中、低3个剂量的天麻醒脑胶囊均可减少大鼠脑组织MDA水平,降低AChE活性,同时明显抑制脑组织脂褐质含量的升高。结论:天麻醒脑胶囊通过多种途径改善记忆损伤模型动物的学习记忆功能,其机制可能与降低脑组织AChE活性,降低脑组织中脂质过氧化物,脂褐质等的含量有关,提示天麻醒脑胶囊具有良好的促智作用。

  二、活血化瘀作用

  陈鹏等[3] 采用比浊方法测定天麻醒脑胶囊在体内和体外对腺苷二磷酸 (ADP)、花生四烯酸 (arachidonic acid,AA)和血小板活化因子 (platelet activating factor,PAF) 诱导家兔血小板活化聚集的影响. 结果表明, 天麻醒脑胶囊在体外呈浓度依赖性明显抑制AA和ADP引起的血小板聚集,其半数抑制浓度 (50 % of inhibitory concentration, IC50)分别为1.83 和3.25 g / L. 体内试验, 天麻醒脑胶囊于灌胃后明显抑制AA或ADP诱导的家兔血小板聚集. 天麻醒脑胶囊在体内外对PAF诱导的血小板聚集均无明显影响. 实验结果提示,天麻醒脑胶囊具有较强的抗血小板作用,有利于血小板聚集性增高的血栓栓塞性疾病的防治。
  云宇[4]等采用比浊法测定天麻醒脑胶囊在体内和体外对腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(arachidonic acid,.AA)和血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)诱导家兔血小板活化聚集的影响。采用AA经大鼠颈内动脉注射诱发同侧大脑半球脑血栓形成方法评价天麻醒脑胶囊的抗脑血栓形成作用。天麻醒脑胶囊在体外呈浓度依赖性明显抑制AA和ADP引起的血小板聚集,其半数抑制浓度(50% of inhibitory concentration,IC50)分别为1.83和3.25g/L。0.5和1g/L的天麻醒脑胶囊于灌胃后明显抑制AA诱导的家兔血小板聚集,本品1g/L时显著阻抑ADP引起的血小板聚集。天麻醒脑胶囊在体内外对PAF诱导的血小板聚集均无明显影响。1、2g/kg天麻醒脑胶囊组的右侧与左侧脑重差值均显著减小,显著降低右脑伊文思蓝吸光度度与右脑重的比值。结果提示,天麻醒脑胶囊具有较强的抗血小板和减轻脑血栓形成作用,有利于血小板聚集增高的血栓栓塞性疾病的防治。
  云宇[5]等应用二道血流速度流量仪超声探头测定大鼠颈总动脉(结扎颈外动脉),以反映云南永孜堂制药有限公司(原云南省昭通制药有限公司)提供的天麻醒脑胶囊对脑血流量的影响。记录小鼠断头后张口喘气时间,观察天麻醒脑胶囊的抗脑缺血缺氧作用;小鼠尾静脉注射Evans溶液,测定脑组织Evans的吸光度以反映药物的血脑通透性。记录小鼠耳阔微循环细动脉、细静脉的口径及毛细血管开放量(计数毛细血管网点),以判断天麻醒脑胶囊对微循环的影响。结果,天麻醒脑胶囊显著增加脑血流量并延长小鼠断头后喘气时间,4 g/kg体重的天麻醒脑胶囊可明显增大Evans在脑组织中的含量,呈剂量依赖性明显增加小鼠耳阔细动脉、细静脉管径及增多耳阔毛细血管数量。结论,试验结果提示,天麻醒脑胶囊可明显改善微循环、增大血脑通透性,增加脑组织的血供并防止脑组织缺血血氧,这对保护缺血性脑组织是十分有利的。
云宇等[6]采用夹闭沙土鼠双侧颈总动脑10min继以再灌注5d建立沙土鼠脑缺血再灌注损伤模型。评价天麻醒脑胶囊的神经保护作用。表明天麻醒脑胶囊灌胃后明显促进再灌注期间脑电图(electroencephalogram,EEG)电位幅度的恢复,呈剂量依赖性降低再灌注5d沙土鼠皮层水和钙的含量。说明天麻醒脑胶囊对沙土鼠脑缺血再灌注损伤具有较好的保护作用,其机制与降低皮层水含量及钙离子浓度密切相关。

  三、镇痛镇静催眠作用

  陈鹏等[7]运用光电管法评价天麻醒脑胶囊对小鼠自主活动的影响及对中枢兴奋药和抑制药的协同与拮抗作用;应用戊巴比妥钠诱发小鼠入睡方法,探讨天麻醒脑胶囊的催眠作用;采用热板法及醋酸扭体法观察天麻醒脑胶囊的镇痛作用;测定小鼠断头喘气时间,评价天麻醒脑胶囊的抗缺氧及扩张脑血管作用。结果表明,1-4 g/kg 的天麻醒脑胶囊对小鼠自发活动次数无明显影响,2 g/kg的天麻醒脑胶囊可协同氯丙嗪对自主活动的抑制作用,同时明显对抗苯丙胺对自主活动的兴奋作用。高、中剂量的天麻醒脑胶囊均能增强戊巴比妥钠的作用,2 g/kg 的天麻醒脑胶囊可明显延长戊巴比妥钠的睡眠时间,且与2 g/kg 的安神补心丸效果相当;2及1 g/kg 的天麻醒脑胶囊具有与2 g/kg 的安神补心丸相似的镇痛作用;高、中剂量的天麻醒脑胶囊及复方丹参滴丸均明显延长正常小鼠断头张口喘气时间。结果提示,天麻醒脑胶囊具有明显的镇静、催眠作用,同时还具有较强的镇痛及抗缺氧作用。

  四、讨论

  记忆是通过学习而获得的经验或行为的保持,包括认识、巩固和再现阶段。乙酰胆碱是促进学习记忆的递质,M胆碱受体阻滞剂东莨菪碱可阻断大脑皮层和海马胆碱能传递,抑制条件反射的形成,影响学习记忆等机能活动,训练前给药,可造成动物记忆获得障碍。研究采用跳台、避暗和水迷宫方法分别探讨天麻醒脑胶囊对东莨菪碱引起的记忆获得障碍的影响,结果表明中、高剂量的天麻醒脑胶囊均显著延长小鼠和大鼠的潜伏期,明显减少5 min内的错误次数;显著缩短小鼠游完全程达岸时间,明显减少3 min内动物进入盲端的错误次数,且显著增加动物达岸的正确反应百分率。结果提示,天麻醒脑胶囊可明显改善动物的记忆获得性障碍。
  亚硝酸钠引起动物脑组织缺氧,造成脑缺血性记忆巩固不良。跳台和避暗实验结果显示,中、高剂量的天麻醒脑胶囊均显著延长小鼠的潜伏期,明显减少5 min内的错误次数。结果表明,天麻醒脑胶囊具有促进记忆巩固的作用。
  乙醇为中枢抑制剂,灌服40 %的乙醇主要导致动物记忆的重现障碍。跳台和避暗实验结果表明,中、高剂量的天麻醒脑胶囊均显著延长小鼠和大鼠的潜伏期,明显减少5 min内的错误次数。提示天麻醒脑胶囊具有促进记忆再现的作用。
  高、中剂量的天麻醒脑胶囊可明显减少老龄小鼠跳台错误次数,延长触电潜伏期。

  实验结果总的提示:天麻醒脑胶囊可较好改善记忆的全过程 (记忆的获得、巩固和再现能力),具有良好的促智作用。

  现代研究认为:中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切。乙酰胆碱为促进学习记忆的神经递质,M 胆碱能突触为记忆基础。受体是分子神经生物学研究的重要领域,研究表明,M受体参与大脑的唤醒、选择性注意力、情绪和运行协调等功能的调节,特别在学习、记忆和认知方面被认为是关键环节之一。已知M受体有M1、M2、M3、M4等多种亚型,脑M受体的亚型主要是突触后的M1型,约占脑M受体的50%,主要分布在皮层、海马处,它接受突触前末梢乙酰胆碱的刺激,直接参与学习记忆的信息传递。M2型受体主要分布于突触前纤维,约占中枢M受体的10%~20%,受激动时,对乙酰胆碱的释放起抑制作用。目前对 M 受体的测定,通常采用放射配基法,常用的配基是[3H]QNB 和[3H]PZ (Pirenzepine),QNB 为非特异性 M 受体阻断剂,PZ 对 M1 和 M2 受体的选择性亦不高,因此放射配基法不能准确区分 M1 和 M2 受体量的差异。本文以特异性抗 M1、M2 受体抗体,用 ELISA 法测量脑组织 M1 及 M2 受体量,具有特异性高、样品用量少、无放射性污染等优点。海马是学习记忆的关键脑区,海马 M 受体的含量与学习记忆密切相关。目前认为激动中枢 M1 受体或阻断中枢 M1 受体均有利于学习记忆功能,研究发现天麻醒脑胶囊能提高模型动物海马 M1 的含量,其中、高剂量组 M1 含量显著高于小剂量组。高剂量的天麻醒脑胶囊尚提高海马 M2 受体含量,低、中剂量均无明显影响。说明剂量较大的天麻醒脑胶囊可同时激活M1和M2两种受体亚型,在促进信息传递的同时抑制了乙酰胆碱的释放。激活海马 M1 受体亚型,这可能是天麻醒脑胶囊对老年性痴呆学习记忆改善作用的重要机理之一。

  实验显示,天麻醒脑胶囊可以通过降低乙酰胆碱脂酶活性减少乙酰胆碱降解,从而增强胆碱能系统功能,使模型鼠学习记忆得以改善。天麻醒脑胶囊还可以降低脑内自由基水平,进而减少了脂褐质脑内沉积对脑代谢及功能的影响。这也是天麻醒脑胶囊促智作用的机理之一。

  血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是老年期痴呆的主要类型之一,是由一系列脑血管因素(缺血或急慢性缺氧性脑血管病)导致脑组织损害而引起的获得性智能损害综合征,以记忆、认知功能缺损为主,可伴有语言、运动、视空间技能及人格障碍等。VD的发生发展是多种致病因素、多个病理环节相互作用和累积的结果,在不同病变阶段又有多种证候表现,病程是一个多靶点、多层次、多途径的动态演变过程。目前各种西医治疗药物都仅针对某单一环节或单一因素,缺乏整体系统的协同作用。脑组织缺血缺氧使脑组织能量耗竭,细胞膜Na+-K+泵功能障碍,Ca2+-ATP酶活性下降,致使离子稳态失衡,造成脑水肿。脑水肿是脑缺血缺氧的主要并发症,同时进一步加重脑组织的缺血缺氧。天麻醒脑胶囊可降低皮层组织水含量,减少缺血再灌注诱发的脑组织水储留,减轻脑水肿,提示本品能阻抑脑缺血导致的细胞膜离子转运紊乱,进而防止细胞内钙超载及神经细胞损伤。

  晚近研究表明,Ca2+在神经细胞缺血后的病理生理过程中起重要作用,认为钙超载是导致细胞死亡的“最后共同途径”〔。脑组织缺血再灌流后,细胞外大量Ca2+向细胞内流动,造成神经细胞的损伤或死亡。脑缺血再灌是恢复脑缺血期损伤的必需条件,但重新供血又不可避免引起再灌注损伤。研究发现,再灌注的初期,表现为充血反应(脑水肿),随后由于血管阻力的增加,脑就转入迟发性低灌注期,此时原已缺血的神经元又遭受第二次缺血损伤而死亡,而这种迟发性神经元的死亡与细胞内Ca2+超载密切相关。具有活血化瘀的药物具有对抗脑缺血再灌损伤引起的兴奋毒性作用,从而保护神经元免受损伤。研究结果显示,天麻醒脑胶囊可降低沙土鼠脑缺血再灌注损伤后皮层的钙离子浓度,较高浓度的天麻醒脑胶囊明显降低神经细胞内钙浓度,表明本品能通过防止钙超载来发挥保护神经元因缺血缺氧导致的损伤。 老年性痴呆是一种进行性精神衰退的疾病, 临床表现以痴呆症状最为突出, 病理改变以大脑的萎缩和变性为主。临床包括老年性痴呆(真性老年性痴呆)、早老性痴呆和脑血管性痴呆等,是世界范围内严重影响老年人健康的常见病、多发病。近年来, 在探讨气血与衰老关系的同时, 发现老年性痴呆与“血瘀”直接相关, 普遍伴有血小板功能亢进等血栓倾向。天麻醒脑胶囊有较好的抗血小板聚集作用,将有利于伴血小板功能亢进的老年性痴呆疾病的防治。

  研究表明,AD患者的脑血流量普遍有下降并与智能改变相关。天麻醒脑胶囊可明显增加大鼠脑血流量,提示天麻醒脑胶囊具有增加脑组织血供作用。天麻醒脑胶囊能明显延长小鼠断头后喘气时间,提示本品具有抗脑组织的缺血、缺氧作用。这些试验结果表明,天麻醒脑胶囊能明显增加脑组织血供,提高机体的血氧利用率,改善缺氧状态,对脑组织的缺血、缺氧及中枢神经细胞具有显著的保护作用。天麻醒脑胶囊明显增大小鼠耳廓细动脉、细静脉管径及增多耳廓毛细血管数量,提示本品改善微循环可能是其给脑组织充分血供的原因之一,是否具有降低大、中动脉血管紧张性作用,本组将作进一步探讨。从血脑通透性试验结果看,天麻醒脑胶囊能提高血脑通透性,说明本品有增加血脑通透性的作用,可有效增加脑部血液灌流量,提高脑部的药物浓度,这或许是天麻醒脑胶囊防治老年性痴呆的基础之一。天麻醒脑胶囊具有明显的改善微循环、增加血脑通透性和脑血流量,表现出通脉及抗脑组织的缺血和缺氧作用,对缺血性脑组织具有明显的保护作用,对改善记忆全过程具有促进作用。

  研究探讨了天麻醒脑胶囊对正常小鼠自发活动的影响,结果表明高、中、低的天麻醒脑胶囊对正常小鼠的自发活动均无明显影响;对中枢兴奋药和抑制药的协同与拮抗关系研究结果显示,4 g/kg的天麻醒脑胶囊可协同氯丙嗪对自主活动的抑制作用,同时明显对抗苯丙胺对自主活动的兴奋作用。上述实验结果提示,天麻醒脑胶囊对兴奋状态的中枢具有明显的镇静作用,对正常自发活动无明显影响。

  应用戊巴比妥钠诱发小鼠入睡方法,评价天麻醒脑胶囊的催眠作用。结果表明,高、中剂量的天麻醒脑胶囊均能增强戊巴比妥钠的作用,4 g/kg 的天麻醒脑胶囊可明显延长戊巴比妥钠的睡眠时间,提示本品具有较好的催眠作用。

  采用热板法及醋酸扭体法观察天麻醒脑胶囊的镇痛作用,结果显示,4及2 g/kg 的天麻醒脑胶囊具有镇痛作用。研究为天麻醒脑胶囊临床用于防治失眠多梦、眩晕、头痛等症提供了药效学依据。

  综上所述,天麻醒脑胶囊具有显著的促智作用和活血化瘀作用,对于在不同病变阶段不同程度的记忆、认知功能缺损(如记忆力减退)为主要特征常伴有语言、运动、视空间技能障碍(如反应迟钝)及人格障碍的血管性痴呆、老年性痴呆的防治都会有较好的帮助。

 

 

 

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